模式动物

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  模式动物指的是生物学家通过对选定的动物物种进行科学研究,用于揭示某种具有普遍规律的生命现象,此时,这种被选定的生物物种就是模式动物。在生物科学的发展历程中,模式动物发挥了重要的作用,海胆等低等动物模型的出现催生了现代受精生物学、发育生物学;果蝇模型的建立大大推进了遗传学和发育生物学的进展;酵母和大肠杆菌作为生物模型为现代分子生物学和基因工程技术提供了施展的舞台;

  在生命科学、人类医药和健康研究领域,实验动物在生命活动中的生理和病理过程,与人类或异种动物都有很多相似之处,并可互为参照,一种动物的生命活动过程可以成为人类或者另一种动物的参照物。对一些难以在人身上进行的工作,及一些数量很少的珍稀动物,或一些因体型庞大、不易实施操作的动物种类,采用取材容易、操作简便的另一种动物来代替人类或原来的目标动物进行实验研究,这就是动物实验。为了保证这些动物实验更科学、准确和重复性好,可以用各种方法把一些需要研究的生理或病理活动相对稳定地显现标准化的实验动物身上,供实验研究之用。这些标准化的实验动物就称之为模式动物

  模型对基础和应用生物学产生了巨大的推动作用,并直接导致了细胞凋亡现象的发现,开创了一个当代生物医学的全新领域。这些研究成果已经充分证明了模式动物在生命科学研究中的作用。

  是最常用的两种模式低等脊椎动物。斑马鱼产卵量多、繁殖迅速、胚胎通体透明,是进行胚胎发育机理和基因组研究的好材料。非洲爪蟾的卵母细胞体积大、数量多,易于显微操作,还可制成具有生物活性的无细胞体系,易于生化分析,在发育生物学研究中具有不可替代的作用。

  疾病对人类的健康和生存构成重大威胁,是世界各国面临的最重要的社会问题之一。尽管科技和医学已有了长足的进步和发展,但对于大多数遗传性疾病的发病机理还知之甚少,因而无法进行根本上治疗,只能采取减缓综合症发生和减轻病人临时痛苦的措施。几乎所有的人类疾病都可以找到和遗传相关的因素。所以遗传性疾病不仅仅是指染色体突变造成特定缺陷表型可以从父代传给子代,还可以指特定基因型的人群在不同环境中对特定病原体的易感性。以肿瘤为例,其形成不但和环境中的致癌物相关,还涉及癌基因和肿瘤抑制基因的突变或多态性。因此,建立人类重大疾病(如肿瘤和心血管疾病等)的动物模型,对分析疾病的发病机制,解答特定人群对某种疾病的易感性,及开发新型药物开发有重要推动作用。

  在过去一个世纪的研究中,小鼠已经成为建立人类遗传性疾病的动物模型的最佳实验材料。小鼠的基因组改造技术成熟,且生理生化和发育过程和人类相似,基因组和人类90%同源,所以人类疾病的小鼠模型可以基本上真实模拟人类疾病的发病过程及对药物的反应; 小鼠作为遗传学研究材料的另一优势还在于其基因组计划已基本完成。基因组序列的大量信息为研究基因功能及其表达调控、胚胎发育和人类疾病的分子机制提供了条件基础和技术手段。运用现有的基因组序列和生物信息学分析,发展新型的基因组改造方法,并在随机或定向突变的基础上,在整体动物表型水平进行分析,是最流行和有效的功能基因组研究手段,而比较基因组学、发育生物学、医学遗传学等相关领域也在不断融合而产生新的生长点。

  利用小鼠等模式动物建立的疾病模型具有重大理论和运用价值。一方面,通过动物模型研究对基因功能和遗传方式的分析已经成为推动了生命科学重大理论成果的主要动力。例如,果蝇的突变表型分析和小鼠相关基因功能研究直接导致了多细胞生物发育理论的基本框架的建立。另一方面,动物模型,特别是小鼠的疾病模型的深入研究将为生物医药技术产业带来了巨大商机。几乎所有新产生的小鼠模型,特别是心血管、代谢疾病及老年病等严重危害人类健康的重大疾病的动物模型都被申请了专利。以小鼠资源库的最新研究成果为例,研究人员运用ENU诱变方法已经得到了30多种小鼠突变品系,其中包括白内障、耳聋、骨密度异常、肢体缺陷及毛发异常等,克隆了部分相关突变基因,这些突变基因将为这些疾病的治疗找到新的药物靶点,同时这些模型可能可以用于新药的筛选和开发。运用基因剔除技术,研究人员还建立了骨发育异常,胚胎发育缺陷,血糖的调节异常,及免疫细胞分化缺陷等一系列突变小鼠模型,这些模型为发育缺陷类遗传疾病、糖尿病、淋巴瘤等疾病的发病机制研究和药物开发提供了基础。

  数十年以来,在进行人体试验之前,实验小鼠模型一直被用于确认和测试候选药物,但是一项研究发现这些模型不能准确地代表人类对炎症疾病的响应。Junhee Seok及其同事研究了创伤、烧伤和来自例如大肠杆菌等细菌的毒素是如何影响病人的遗传应答的。这组作者然后将观察到的模式与在小鼠模型中观察到的模式进行了比较。这组作者确定了来自这些小鼠模型的模式与人类响应模式匹配得不好,以至于这些结果看上去像是随机的。人类和小鼠的进化距离、小鼠对炎症刺激的显著抵抗以及其他因素可能解释了为什么这些模型不能重现人类情境。这组作者呼吁在分子和遗传层次上开展着重于人类生理学和疾病如何影响人类的生物医学研究方法,而不是主要依靠小鼠模型。一个有前景的发现是,因为创伤、烧伤或其他疾病而遭受炎症的病人表现出了类似的遗传应答,尽管造成这些疾病的原因截然不同而且这些病人接受了不同的疗法。这组作者说,这些发现还提示针对多个截然不同的炎症疾病的药物可能为大批病人带来改良的疗法。

  人类基因组计划的完成和不断建立的疾病模型又一次强调了自主知识产权的重要性。仅仅克隆一个新基因已经不足以申请专利。对基因功能的了解成为新一轮生物医药知识产权市场的主要内容。我国虽然有许多单位通过基因芯片手段克隆了大量基因,但由于没有功能研究的支持,特别是没有像小鼠模型这样的最有力的功能研究结果的支持而不能抢占专利市场。

  胚胎冷冻技术大幅提高,同时开展精子冷冻和体外受精等工作,为模式动物保种的多元化和模式动物的净化工作提供新的技术手段。2012年,完成8个转基因或基阅敲除小鼠的胚胎和精子冷冻保种工作。

  利用条件性基因敲人技术建立肠道病毒71型( EV71)感染的小鼠模型。设计并构建人类EV71病毒受体基因SCARB2的打靶载体,转染C57/B6J背景的胚胎十细胞,获得阳性克隆4个,并进行囊胚显微注射,获得嵌合鼠8只、完成基冈打靶小鼠构建的主体工作,从而促进EV71病毒感染小鼠模型的建立取得突破性进展、,

  建立以致癌性安全评价模型为日标的P53基冈敲除小鼠模型:获得80只的小鼠种群,并开展共计50只小鼠的MNU阳性致癌物验证实验,采集并分析大量P53小鼠致癌性反应的前期数据,为进一步开展P53小鼠的正式致癌性实验奠定基础。

  与百奥赛图公司联合打造的模式动物服务外包平台运行顺利,2012年制作出25个基凶敲除小鼠;为“国家啮齿类实验动物种子中心”隔离器转入11个品种保种,从而加快国家啮齿类实验动物种子巾心的品种资源建设

  众所周知,果蝇( Drosophila melanogaster)是极好的模式动物,被誉为生命科学的“万能钥匙”(“ Jack of all trades” in biology)。它有清晰的遗传背景(基因组含13601个基因)、简约的神经系统(30万个神经元)、较短的生命周期、较强的繁殖能力、丰富的行为菜单、方便的基因操作等。它已成为研究遗传、发育、衰老、疾病、代谢、节律、成瘾、侵犯痛觉、“同性恋”、睡眠、学习与记忆等的模式动物。关于上述药物成瘾和同性恋问题的研究进展,有的就是利用果蝇作为模式生物进行的。近年来,从基因-脑行为一认知相结合的角度,在学习/记忆和抉择行为的分子细胞和神经整合机制的研究方面取得了进展。

  ①果蝇也有“两难抉择”的行为,发现果蝇可在两种相互竞争的视觉线索之间作出趋利避害的抉择,说明基于脑内“价值系统”的抉择行为,并非人或非人灵长动物的“专利”;

  ④果蝇中心脑内的扇形体结构参与视觉图形识别过程,即扇形体内由神经元树突分支构成的2层水平片状结构,分别具有记忆图形中心高度信息和记忆图形朝向信息的功能,从而使果蝇有效地分辨中心或朝向不同的图形。

  上述的科学发现证明,利用相对简约的模式系统研究复杂行为是可行的。抉择、成瘾、“同性恋”都是人类社会和神经科学面临的重大科学问题。以往科学界在人和高等动物中已经作了很多研究,“人类基因组计划”的完成极大地改变了生命科学的面貌,从根木上展示了生命世界多样性和生命本质一致性之间的辩证关系。果蝇可作为对复杂而精细的神经回路网络系统和跨层次的整合行为进行研究的少数模型系统之一。对它的研究可以跨越从较徼观的分子和细胞层次,经过神经回路的介观层次,直到较高级的脑功能和认知行为的宏观层次。最近 Desplan提出,现在是重视果蝇脑研究的时候了,因为果蝇已经准备好了帮助生物学家来破解脑如何工作的难题

  中国食品药品检定研究院编,中国食品药品检定研究院年鉴 2012=national institutes for food and drug control yearbook 2012,中国医药科技出版社,2013.11,第74页

  金国章主编,脑内多巴胺,上海科学技术出版社,2010.11,第562页

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